Zdravljenje in cepljenje: evropska zgodba o uspehu COVID-19

Poudarek je zlasti na zdravilih, ki so že odobrena za drugo bolezen ali so vsaj v razvoju. Njihova ponovna namestitev lahko uspe hitreje kot osnovni razvoj.

Številna obstoječa zdravila se trenutno testirajo glede njihove primernosti za koronavirusno bolezen Covid-19. Običajno spadajo v eno od naslednjih treh skupin:

Še vedno pa obstajajo projekti za razvoj novih zdravil.

Hitro pridobivanje jasnosti glede primernosti zdravila

V številnih študijah, v katerih je bilo in se testira primernost takšnih zdravil na Kitajskem in drugod, je bilo vključenih le nekaj deset bolnikov; pogosto pa ni neposredne primerjave z bolniki, ki se zdravijo le z osnovnimi zdravili brez dodatnih zdravil. Takšne študije je mogoče hitro postaviti, vendar so njihovi rezultati pogosto dvoumni. V mednarodnih klinikah je tudi veliko bolnikov s covidom-19, vendar ne toliko, da bi ga lahko uporabili za celovito testiranje vseh zdravil, ki so trenutno predlagana.

Evropska agencija za zdravila (EMA) je zato apelirala na podjetja in raziskovalne ustanove, naj za svoja zdravila organizirajo večnacionalne, oborožene, nadzorovane in randomizirane študije bolnikov:

Po mnenju EMA bi takšne študije v primerjavi z majhnimi študijami bolj verjetno privedle do jasnih rezultatov o primernosti zdravil, ki bi nato omogočile tudi odobritev zdravil proti Covid-19.

Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je nedavno objavila takšno študijo: ta študija, imenovana SOLIDARNOST, naj bi primerjala štiri zdravljenja z zdravili, ki so primerna za funkcionalno spremembo med seboj in s čisto osnovno terapijo. Študija bo zato imela naslednje "študijske roke" (= vrste zdravljenja), v katerih naj bi sodelovalo več tisoč bolnikov - naključno porazdeljenih:

V raziskavi bodo sodelovale zdravstvene ustanove iz Argentine, Irana in Južne Afrike. Nadzorni odbor bo redno pregledoval vmesne izsledke študije in končal študijske skupine, pri katerih bolniki niso nič boljši (ali celo slabši) kot v kontrolni skupini. Študiji je mogoče dodati tudi več orožij, v katerih se nato preizkusijo druga dodatna zdravljenja.

Hkrati se je v Evropi in Veliki Britaniji začela študija DISCOVERY z zelo podobno strukturo, ki jo je koordinirala francoska raziskovalna organizacija INSERM. Sodelovalo bo 3,200 bolnikov iz Nemčije, Belgije, Francije, Luksemburga, Nizozemske, Španije, Švedske in Velike Britanije. Namesto klorokina je treba uporabiti podobno zdravilo proti malariji hidroksiklorokin.

Remdesivir prvotno razvil Gilead Sciences proti okužbam z ebolo (proti katerim to ni dokazano), vendar se je v laboratoriju izkazalo za učinkovito proti virusom MERS. Zdravilo s to aktivno sestavino zdaj preizkušajo v več študijah proti SARS-CoV-2.

CytoDyn je testiranje, ali je zdravilo za protitelesa Leronlimab je učinkovit proti koronavirusu. Dolgo je bil razvit proti virusu HIV in trojno negativnemu raku dojke, za kar so ga že preizkusili v študijah. Sojenje II za Covid-19 je trenutno v teku.

AbbVie ima še eno zdravilo proti virusu HIV kombinacija aktivnih sestavin lopinavir/ritonavirna voljo za testiranje kot terapevtsko sredstvo za Covid-19. Študije z bolniki so v teku, vključno s študijo, v kateri so tudi bolniki vdihnite Novaferon iz Peking Genova Biotech . Ta alfa interferon je odobren na Kitajskem za zdravljenje hepatitisa B. Zdravilo je zdaj treba preskusiti v velikih študijah po vsem svetu.

Podjetje Ascletis Pharma združuje ritonavir namesto z odobrenim na Kitajskem za zdravilo proti hepatitisu C z aktivno sestavino Danoprevir . Študije so v teku.

Na Kitajskem podjetje Zhejiang Hisun Farmacevtska Klinične študije o zdravljenju s Covid-19 z protivirusnim zdravilom, ki vsebuje zdravilno učinkovino favilavir odobren. Doslej je bil favilavir odobren le za zdravljenje gripe (na Japonskem in Kitajskem).

Prav tako je v razvoju proti gripi ATR-002 , zaviralec kinaze podjetja Atriva Therapeutics v Tübingenu. Podjetje zdaj preučuje, ali lahko učinkovina zavira tudi širjenje virusa SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Dunaj) in Univerza v Britanski Kolumbiji želita zdravilo APN01test, ki je nastalo pri raziskavah SARS in je bilo že preizkušeno v študijah bolnikov proti drugim pljučnim boleznim. Blokira molekulo na površini pljučnih celic, ki jo virusi uporabljajo kot tarčo za vstop v celice.

Klorokin je dejansko postal znan kot učinkovina v zdravilih proti malariji, vendar so ga v zadnjih letih predpisali le zelo malo. Vendar pa je zdaj znano, da se lahko učinkovina uporablja tudi protivirusno. Po pozitivnih laboratorijskih testih proti SARS-CoV-2. Kitajski raziskovalci so medtem dobili tudi novico, da se je klorokin v klinični študiji izkazal za učinkovitega. Družba Bayer je nato znova zagnala proizvodnjo svojega prvotnega pripravka s klorokinom. Študije o

zdravila proti malariji s podobno učinkovino hidroksiklorokin trenutno tudi pregledujejo. Družba Novartis se je strinjala, da bo podprla ta prizadevanja in v primeru pozitivnih odločitev regulativnih organov konec maja zagotovila do 130 milijonov dozirnih enot le -teh za zdravljenje ljudi po vsem svetu. Tudi Sanofi s tem zdravilom zagotovi zdravilo za malarijo.

S prejšnjega področja uporabe, Kamostat Mesilat pravzaprav ni protivirusno sredstvo - zdravilo z njim je bilo na Japonskem odobreno za vnetje trebušne slinavke. Vendar pa so raziskovalci iz nemškega konzorcija raziskovalnih ustanov pod vodstvom Nemškega centra primatov v Göttingenu ugotovili, da v laboratoriju zavira encim iz pljučnih celic, ki je bistven za prodor virusov SARS-CoV-2. Zato ga nameravate preizkusiti v kliničnih študijah.

Tudi aktivna sestavina Brilacidin iz podjetje Innovation Pharmaceuticals prvotno ni bilo razvito proti virusom. Namesto tega se trenutno preizkuša za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni in vnetja ustne sluznice. Pričakuje pa se, da lahko napade zunanji ovoj virusa SARS-CoV-2. To trenutno preučujejo v celičnih kulturah.

Špansko podjetje PharmaMar želi po spodbujanju laboratorijskih testov testirati svoje zdravilo s plitidepsinom v študiji proti Covid-19. Zdravilo, ki je v Avstraliji in jugovzhodni Aziji dejansko odobreno za zdravljenje multiplega mieloma (oblike raka kostnega mozga), mora zavirati razmnoževanje virusa, ker v prizadetih celicah blokira potreben protein EF1A.

Pfizer je trenutno dodatno testiranje protivirusna sredstva v laboratoriju, ki ga je podjetje predhodno razvilo za zdravljenje drugih virusnih bolezni. Če bi se eden ali več med njimi izkazal v laboratorijskih testih, bi jih Pfizer podvrgel ustreznim toksikološkim testom in začel testirati pri ljudeh konec leta 2020. Prav tako, MSD trenutno preiskuje, kateri od njih protivirusna zdravila proti SARS-CoV-2 bi lahko bil učinkovit. Novartis preiskuje, kateri lastni izdelki in katere snovi iz lastne knjižnice snovi za razvoj zdravil bi lahko bile primerne tudi za zdravljenje bolnikov s covidom 19 - naj bo to protivirusno zdravilo ali drugače (glej spodaj).

Imunske reakcije so pri okuženih ljudeh v osnovi zaželene; le ne smejo biti tako pretirane, da povzročijo več škode kot pomoči v pljučih.
Zato je treba v več projektih oslabiti prekomerne imunske reakcije pri hudo bolnih bolnikih.

Sanofi in Regeneron zato preizkušata svoj imunski modulator sarilumab v študiji s prizadetimi bolniki s Covid-19. Ta antagonist interlevkina-6 je odobren za zdravljenje revmatizma.

Roche testira svojega antagonista interlevkina-6 tocilizumabpri bolnikih s Covid-19, ki imajo hudo pljučnico. Zdravilo je že odobreno za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Kitajski zdravniki ga že nekaj tednov preizkušajo pri bolnikih, okuženih s prašiči.

Kitajski zdravniki testirajo tudi fingolimod imunomodulator z bolniki. Za zdravljenje multiple skleroze ga je razvil Novartis in je zanj odobren.

V Kanadi kolhicin je se testira v kliničnem preskušanju zdravljenje pretiran imunski odziv, ki ga vodi Montrealski inštitut za srce. Zdravilo je odobreno proti protinu (v nekaterih državah tudi proti perikarditisu).

V širšem smislu lahko tudiNatrijev metaarsenit (NaAsO ₂ ) je eden od modulatorjev imunskega sistema, ker zavira proizvodnjo nekaterih posredniških snovi imunskega sistema (citokinov), ki lahko sprožijo intenzivne imunske reakcije. Južnokorejsko podjetje Komipharm je razvil zdravilo za bolečino, povezano s tumorjem (ime projekta PAX-1-001). Zdaj je zahteval klinična preskušanja za testiranje zdravila na bolnikih s Covid-19.

Kitajski raziskovalci želijo preizkusiti zdravilo Roche z učinkovino pirfenidon, ki je že odobreno za bolnike z idiopatsko pljučno fibrozo. To zdravilo preprečuje brazgotinjenje poškodovanega pljučnega tkiva.

Kanadsko podjetje Algernon Pharmaceuticals namerava svoje zdravilo NP-120 preizkusiti glede ustreznosti. Ifenprodil je zdaj na Japonskem in v Južni Koreji brez patentov proti nevrološkim boleznim. Algernon že nekaj časa razvija zdravilo proti idiopatski pljučni fibrozi s to učinkovino.

Dunajsko biotehnološko podjetje Apeptico želi svojo aktivno sestavino Solnatidproti trenutni pljučni odpovedi (ARSD) za primernost za bolnike s Covid-19 s hudo poškodbo pljuč. Namen je obnoviti tesnost membran v pljučnem tkivu.

Ameriško podjetje Bioksitran trenutno razvija tudi zdravilo z aktivno sestavino BXT-25 za bolnike z ARDS. Pričakuje se, da bo izboljšal privzem kisika v poškodovanih pljučih in pomagal bolnikom, ki jih lahko s kisikom ustrezno oskrbimo le prek umetnih pljuč. Družba želi tudi preizkusiti svoje zdravilo s partnerjem za hudo bolne bolnike s Covid-19.

Vse več projektov poskuša razviti tudi nova zdravila proti Covid-19. Obstajajo tri vrste projektov:

Tu je nekaj primerov projektov s teh področij:

Protitelesa za pasivno imunizacijo

Ena od starih metod medicine za boj proti patogenom je vbrizgavanje pacientov protiteles iz krvnega seruma ljudi (ali živali), ki so bolezen že preživeli. Antiserum proti davici, ki ga je ustvaril Emil von Behring iz leta 1891, je že imel tak učinek, čeprav takrat nihče ni vedel nič o protitelesih. Drug primer so brizge za pasivno imunizacijo ("pasivno cepljenje") ljudi, ki so bili morda okuženi s tetanusom, ker niso bili cepljeni proti njemu. V zadnjem času se je v študijah izkazalo, da je zelo učinkovitih tudi več zdravil proti eboli, ki vsebujejo protitelesa.

Večina projektov za razvoj novih zdravil proti SARS-CoV-2 se zato osredotoča na krvni serum nekdanjih bolnikov s covidom 19, tako imenovani "rekonvalescentni serum". Upanje je, da bodo nekatera protitelesa, ki jih vsebuje, lahko povzročila, da se SARS-CoV-2 ne more razmnoževati v telesu.

Tej utemeljitvi sledi projekt podjetja Takeda: V okviru TAK-888 projekt, cilj je pridobiti mešanico protiteles iz krvne plazme ljudi, ki so ozdraveli od Covid-19 (ali kasneje od ljudi, ki so bili cepljeni proti Covid-19). Takšna mešanica se imenuje anti-SARS-CoV-2 poliklonski hiperimunski globulin (H-IG) ; zdravljenje s "pasivno imunizacijo".

Tej osnovni ideji sledijo tudi druga podjetja in raziskovalne skupine po svetu, ki pa grejo še korak dlje v smislu biotehnologije: začnejo tudi s okrevalnim serumom, vendar izberejo najprimernejša protitelesa in jih nato "kopirajo" z biotehničnimi sredstvi, da proizvedejo droga. Enega od teh projektov izvaja švedski inštitut Karolinska. Drugo podjetje, AbCellera in Lilly, je napovedalo, da bodo v nekaj mesecih najučinkovitejše od več kot 500 pridobljenih protiteles uporabili za razvoj zdravila, ki ga je mogoče preskusiti na bolnikih. Tudi AstraZeneca (Združeno kraljestvo), Celltrion (Južna Koreja) in (po poročanju medijev) Boehringer Ingelheim in Nemški center za raziskave okužb (DZIF) si prizadevajo za razvoj zdravila na ta način.

Konzorcij raziskovalnih ustanov v ZDA gre v okviru platforme DARPA za pripravljenost na pandemijo še korak dlje. Na koncu njihovo zdravilo ne bi smelo vsebovati kopij najučinkovitejših protiteles iz same rekonvalescentne plazme, temveč gene zanj - v obliki mRNA. Vsakdo, ki si injicira to mRNA, v telesu nekaj časa proizvaja protitelesa in je zaščiten. Prednost tega postopka: verjetno je mogoče proizvesti velike količine odmerkov zdravil hitreje, kot če bi morali protitelesa proizvesti biotehnološko. Pomanjkljivost: Zaenkrat ni nobenega drugega zdravila, ki bi delovalo tako. Projekt med drugim vodi James Crowe z univerze Vanderbilt v Tennesseeju, ki je leta 2019 prejel nagrado Future Insight od nemškega podjetja Merck za svoje pionirsko delo na tem področju.

Pristop »okrevalnega seruma« spreminja več projektov za nova zdravila. Tako Vir biotehnologija prej protitelesa iz krvnega seruma bolnikov okrevali, ki so si opomogli od okužbe s SARS leta 2003. Podjetje zdaj z ameriškimi inštituti NIH in NIAID preučuje, ali lahko tudi ustavijo razmnoževanje SARS-CoV-2. Vir Biotechnology sodeluje z ameriškim podjetjem Biogen in kitajskim podjetjem WuXi Biologics pri biotehnološki proizvodnji "kopij" teh protiteles.

Znanstvenik z Univerze v Utrechtu (Nizozemska) je testiral tudi protitelesa iz krvnega seruma rekonvalescentov SARS iz leta 2003. Odkrili so protitelo, ki lahko zavira širjenje SARS-CoV-2 v kulturi. Zdaj bi ga bilo treba še dodatno preizkusiti. Regeneron je  vodenje podobnega projekta: Podjetje testira zdravilo z monoklonskimi protitelesi REGN3048 in REGN3051 v fazi študiram s prostovoljci. Ta protitelesa so bila razvita za zdravljenje koronavirusa MERS, ki je povezan s SARS-CoV-2. Obstoječi projekti za protivirusna zdravila v zgodnjih fazah Raziskovalna skupina na Univerzi v Lübecku sledi drugi poti

Že vrsto let razvija tako imenovane alfa-ketoamide kot protivirusna sredstva proti koroni in enterovirusom (ki so med drugim odgovorni za gnilobo ust). V laboratorijskih testih nove eksperimentalne snovi zavirajo razmnoževanje teh virusov. Eden od njih, imenovan "13b", je optimiziran proti korona virusom. Zdaj ga je treba preskusiti v celičnih kulturah in na živalih, v primeru pozitivnih rezultatov pa v študijah na ljudeh skupaj s farmacevtskim podjetjem.

Novi projekti razvoja zdravil

Številna velika farmacevtska podjetja so se združila pri razvoju novih terapevtskih zdravil (kot so cepiva in diagnostika) proti Covid-19. V prvem koraku bodo dali na voljo svoje zbirke molekul, za katere so že na voljo nekateri podatki o varnosti in načinu delovanja. Te bodo testirali v "Covid-19 Therapeutics Accelerator" objektu, ki so ga ustanovili fundacija Gates, Wellcome in Mastercard. Za molekule, ki so razvrščene kot obetavne, bi se morali v dveh mesecih začeti tudi testi na živalih. Skupina podjetij vključuje BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer in Sanofi.

Podjetja sledijo drugačnemu načrtuVir Pharmaceuticals in Alnylam Pharmaceuticals. Napovedali ste, da boste razvili tako imenovana sredstva siRNA, ki blokirajo virus tako, da prenehajo delovati nekateri njegovi geni. Ta pristop se imenuje utišanje genov.