V študiji, objavljeni v reviji iScience, ekipa dokazuje, da subtilna epileptična aktivnost spodbuja nenormalno vnetje možganov pri mišjih modelih, ki simulirajo ključne vidike Alzheimerjeve bolezni. Znanstveniki kažejo, da se številni znani akterji pri Alzheimerjevi bolezni ujemajo s to zanimivo povezavo med živčnim sistemom in imunskim sistemom, vključno z beljakovino tau, ki se pogosto napačno zloži in agregira v obolelih možganih, in TREM2, genetskim dejavnikom tveganja za bolezen.
"Naše ugotovitve kažejo na načine za preprečevanje in odpravo nenormalnosti, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, tako v možganskih omrežjih kot v imunskih funkcijah," pravi Lennart Mucke, MD, direktor inštituta za nevrološke bolezni Gladstone in višji avtor nove študije. "Ti posegi bi lahko zmanjšali simptome bolezni in bi lahko celo pomagali spremeniti potek bolezni."
Povezovanje epileptične aktivnosti in vnetja možganov
Znanstveniki že nekaj časa vedo, da je Alzheimerjeva bolezen povezana s kroničnim vnetjem v možganih. Zdi se, da je vzrok tega vnetja kopičenje amiloidnih beljakovin v obliki "plakov", nevropatološkega znaka bolezni.
V novi študiji so raziskovalci identificirali nekonvulzivno epileptično aktivnost kot še en kritičen dejavnik kroničnega vnetja možganov v mišjem modelu, povezanem z Alzheimerjevo boleznijo. Ta subtilna vrsta epileptične aktivnosti se pojavlja tudi pri znatnem deležu ljudi z Alzheimerjevo boleznijo in je lahko napovedovalec hitrejšega kognitivnega upada pri bolnikih.
"Eden od načinov, kako lahko ta subklinična epileptična aktivnost pospeši kognitivni upad, je spodbujanje vnetja možganov," pravi dr. Melanie Das, znanstvenica v Muckejevi skupini in glavni avtor članka. "Bili smo navdušeni, da smo našli dve terapevtski intervenciji, ki sta zavirali tako epileptično aktivnost kot vnetje možganov."
V mišjem modelu so znanstveniki preprečili obe nenormalnosti z uporabo genskega inženiringa za odpravo beljakovine tau, ki spodbuja hiperekscitabilnost nevronov (hkratno sprožitev preveč nevronov). Prav tako so lahko vsaj delno odpravili spremembe v nevronski mreži in imunskih celicah z zdravljenjem miši z antiepileptičnim zdravilom levetiracetamom.
Nedavno klinično preskušanje levetiracetama, ki je izhajalo iz Muckejevega prejšnjega dela, je pokazalo kognitivne koristi pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo in subklinično epileptično aktivnostjo, v razvoju pa so tudi zdravila za zniževanje tau, ki temeljijo tudi na raziskavah v Muckejevem laboratoriju. Nova študija ponovno potrjuje, kako obetavna bi lahko bila ta zdravljenja za ljudi v zgodnjih fazah Alzheimerjeve bolezni.
Nova funkcija vplivnega gena za Alzheimerjevo tveganje
Vnetje ni enako; lahko poganja bolezni, kot je to v primerih, kot je revmatoidni artritis, ali pa lahko pomaga telesu pri celjenju, na primer po ureznini.
"Pomembno je razlikovati, ali Alzheimerjeva bolezen povzroča preveč slabo vnetje, neuspeh dobrega vnetja ali oboje," pravi Mucke, ki je tudi ugledni profesor nevroznanosti Josepha B. Martina in profesor nevrologije na UC San Francisco. "Če pogledamo aktivacijo vnetnih celic v možganih, vam ne povemo takoj, ali je aktivacija dobra ali slaba, zato smo se odločili, da jo dodatno raziščemo."
Mucke in njegovi sodelavci so odkrili, da je bil, ko so zmanjšali epileptično aktivnost v mišjih možganih, eden od najbolj prizadetih vnetnih dejavnikov TREM2, ki ga proizvaja mikroglija, rezidenčne imunske celice možganov. Ljudje z genetskimi različicami TREM2 imajo dva do štirikrat večjo verjetnost za razvoj Alzheimerjeve bolezni kot ljudje z normalnim TREM2, vendar znanstveniki še vedno poskušajo razvozlati natančne vloge, ki jih ima ta molekula pri zdravju in bolezni.
Znanstveniki so najprej pokazali, da se je TREM2 povečal v možganih miši z amiloidnimi plaki, vendar zmanjšan po zatiranju njihove epileptične aktivnosti. Da bi ugotovili, zakaj, so preučili, ali TREM2 vpliva na občutljivost miši na nizke odmerke zdravila, ki lahko povzroči epileptično aktivnost. Miši z zmanjšano ravnjo TREM2 so pokazale več epileptične aktivnosti kot odziv na to zdravilo kot miši z normalno ravnjo TREM2, kar kaže, da TREM2 pomaga mikroglija zatreti nenormalne nevronske aktivnosti.
"Ta vloga TREM2 je bila precej nepričakovana in kaže, da bi lahko povečane ravni TREM2 v možganih dejansko služile koristnemu namenu," pravi Das. »TREM2 so preučevali predvsem v zvezi s patološkimi znaki Alzheimerjeve bolezni, kot so plaki in zapleti. Tu smo ugotovili, da ima ta molekula tudi vlogo pri uravnavanju funkcij nevronske mreže.
"Zdi se, da genetske različice TREM2, ki povečujejo tveganje za Alzheimerjevo bolezen, poslabšajo njegovo delovanje," dodaja Mucke. "Če TREM2 ne deluje pravilno, bi lahko imunske celice težje zavirale nevronsko hiperekscitabilnost, kar bi lahko prispevalo k razvoju Alzheimerjeve bolezni in pospešilo kognitivni upad."
Več farmacevtskih podjetij razvija protitelesa in druge spojine za izboljšanje delovanja TREM2, predvsem za izboljšanje odstranjevanja amiloidnih plakov. Po mnenju Muckeja bi takšno zdravljenje lahko pomagalo tudi pri zatiranju nenormalne mrežne aktivnosti pri Alzheimerjevi bolezni in sorodnih stanjih.
KAJ VZETI IZ TEGA ČLANKA:
- The scientists show that multiple known players in Alzheimer’s disease fit into this intriguing link between the nervous system and the immune system, including the protein tau, often misfolded and aggregated in diseased brains, and TREM2, a genetic risk factor for the disease.
- This subtle type of epileptic activity also occurs in a substantial proportion of people with Alzheimer’s disease and can be a predictor of faster cognitive decline in the patients.
- “Looking at the activation of inflammatory cells in the brain doesn’t immediately tell you whether the activation is good or bad, so we decided to investigate further.
