Nova terapija prve izbire za gensko mutiran metastatski rak prostate, odporen na kastracijo

Janssen Pharmaceutical Companies Johnson & Johnson je danes objavil začetne rezultate študije faze 3 MAGNITUDE, ki ocenjuje preiskovalno uporabo nirapariba, selektivnega zaviralca poli-ADP riboze polimeraze (PARP), v kombinaciji z abirateron acetatom in prednizonom pri bolnikih z metastatsko kastracijo. odporni rak prostate (mCRPC) z ali brez sprememb gena za popravilo specifične homologne rekombinacije (HRR). Pri končni analizi za radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) je kombinacija zdravljenja z niraparibom in abirateron acetatom plus prednizonom pokazala statistično značilno izboljšanje pri bolnikih s spremembami gena HRR. Rezultati bodo predstavljeni v zadnji ustni predstavitvi (Abstract #12; Oral Abstract Session A) na simpoziju American Society of Clinical Oncology's Cancers Symposium (ASCO GU), ki bo potekal v San Franciscu in virtualno od 17. do 19. februarja 2022. .

MAGNITUDE (NCT03748641) je faza 3, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, multicentrična študija, ki ocenjuje varnost in učinkovitost kombinacije nirapariba in abirateron acetata plus prednizona kot zdravljenja prve izbire pri bolnikih z mCRPC. Študija MAGNITUDE je bila namerno zasnovana z dvema neodvisnima kohortama za oceno učinka zdravljenja pri bolnikih z ali brez sprememb gena HRR (vključno s spremembami ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) v primerjavi s standardno oskrbo. V kohorto bolnikov s prospektivno ugotovljenimi spremembami gena HRR je bilo vključenih 423 bolnikov, pri čemer so bolniki randomizirani za prejemanje kombinacije nirapariba in abirateron acetata plus prednizona (kombinirana skupina [n=212]) ali placeba in abirateron acetata plus prednizona (kontrolna skupina [n =211]). Pri 18.6-mesečnem medianem spremljanju so bolniki v kombiniranem kraku kohorte s spremembami gena HRR pokazali znatno izboljšanje rPFS z zmanjšanjem tveganja za napredovanje ali smrt za 27 odstotkov (razmerje nevarnosti [HR] 0.73; p =0.022). To izboljšanje je bilo najbolj izrazito pri bolnikih s spremembami gena BRCA1/2, kjer so opazili 47-odstotno zmanjšanje tveganja za rPFS (HR 0.53; p=0.001), kot je analiziral slepi neodvisni centralni pregled (BICR). Stalno, a večje izboljšanje so opazili pri rPFS, ki ga je ocenil raziskovalec, ki je pokazal skupno 36-odstotno zmanjšanje tveganja pri bolnikih s spremembami gena HRR (HR: 0.64; p=0.002) in 50-odstotno zmanjšanje tveganja pri bolnikih z genom BRCA1/2. spremembe (HR: 0.50; p=0.0006).

Kohorta brez sprememb gena HRR (n=233) je avgusta 2020 izpolnila vnaprej določena merila neuporabnosti in ni pokazala nobene koristi od kombinacije zdravljenja (HR>1) v populaciji z negativnimi biomarkerji HRR. Vpis v to kohorto je bil na priporočilo neodvisnega odbora za spremljanje podatkov v času neuporabnosti ustavljen. Preiskovalci in bolniki niso bili zaslepljeni in jim je bila dana možnost nadaljevanja zdravljenja z niraparibom in abirateron acetatom plus prednizonom ali prejemati samo abirateron acetat plus prednizon po presoji raziskovalca študije.

Pri bolnikih s spremembami gena HRR so klinično pomembne izboljšave rezultatov opazili tudi pri tej prvi vmesni analizi za sekundarne končne točke, vključno s časom do začetka citotoksične kemoterapije, časom do simptomatskega napredovanja in časom do napredovanja PSA. Poleg tega je bila objektivna stopnja odziva izboljšana s kombinacijo nirapariba in abirateron acetata ter prednizona. Podatki o splošnem preživetju so bili v tej vmesni analizi nezreli, spremljanje pa se bo nadaljevalo za vse sekundarne končne točke.

Opaženi varnostni profil kombinacije nirapariba in abirateron acetata plus prednizona je bil skladen z znanim varnostnim profilom vsakega zdravila. Od bolnikov s spremembami gena HRR je 67 odstotkov imelo neželene učinke stopnje 3 (AE) in 46.4 odstotka jih je imelo neželene učinke stopnje 4, ki so bili v veliki meri posledica anemije in utrujenosti. Stopnje ukinitve za kombinirano roko in kontrolno roko so bile 10.8 odstotka oziroma 4.7 odstotka. Kombinacija nirapariba in abirateron acetata plus prednizona je ohranila tudi splošno kakovost življenja v primerjavi s placebom in abirateron acetatom plus prednizonom, merjeno na lestvici za funkcionalno oceno zdravljenja raka prostate (FACT-P).

Bolniki s spremembami gena HRR, kot je BRCA1/2, imajo povečano tveganje za razvoj raka prostate, rak prostate, povezan z BRCA, pa je običajno agresiven. Dolgoročno preživetje je nizko za bolnike z mCRPC in tisti, ki imajo spremembe gena HRR, se soočajo s slabšo prognozo, kar povzroča veliko neizpolnjeno medicinsko potrebo po novih terapijah pri tej bolezni.